Patologie

Riconoscono un’infezione da Human Papilloma Virus (HPV), virus a DNA. I condilomi rappresentano la manifestazione clinica dell’infezione virale, una malattia a trasmissione sessuale, piuttosto contagiosa e diffusa; è sufficiente il contatto cutaneo. Colpisce specialmente i soggetti immunodepressi e defedati per altre patologie.

La presenza di queste lesioni è spesso asintomatica pur potendo causare prurito a volte intenso.

E’ dimostrata la correlazione tra infezione da HPV, condilomi ed alcuni tipi di cancro, in particolare quello della cervice uterina e dell’ano. La probabilità di un’evoluzione cancerogena dipende dal sottotipo di papillomavirus responsabile della malattia; i tipi virali normalmente implicati hanno un basso grado di associazione a lesioni maligne, mentre i tipi 16 e 18 presentano un alto rischio di evoluzione neoplastica. Di seguito I genotipi più frequenti:

• alto rischio oncogeno: HPV 13, HPV 16, HPV 18, HPV 31, HPV33, HPV 35, HPV 39, HPV 45, HPV 51, HPV 52, HPV 56, HPV 58, HPV 59, HPV 68, HPV 73, HPV.
• probabile alto rischio: HPV 26, 53 e 66
• bassissimo rischio: HPV 6 e 11.

I condilomi hanno delle caratteristiche in genere facili da individuare, quale la crescita sulla pelle, a volte a gruppo, fino a somigliare a delle creste di gallo; tuttavia possono essere piani e la diagnosi si potrà ottenere con certezza solo con l’es istologico che definirà anche la possibile presenza di displasia (vedi: Il Cancro dell’ano).

Si usano in genere farmaci per uso topico contenenti Imiquimod 5%, o 5-Fluorouracile 5% (5FU), o acido tricloroacetico (TCA): vi è difficoltà nell’applicazione endoanale e possono dare bruciore fino al dolore. La terapia ablativa prevede l’Elettrocauterizzazione (diatermia), la coagulazione ad infrarossi o, con laser. Infine con il trattamento chirurgico che permette anche di effettuare un es istologico e la tipizzazione HPV.  Secondo le linee guida SICCR⁴³ per l’AIN c’è il livello di evidenza III con Grado di Raccomandazione C.

• il sesso femminile con un rapporto di 2:1 rispetto al sesso maschile¹.
• Nel 27% delle donne sottoposte a colposcopia in cui era stata dimostrata la presenza di lesioni intraepiteliali low-grade and high-grade cervicali, vaginali, o vulvari si riscontra un AIN nel 5.8% di alto grado e nel 22% di basso grado. Il rischio risulta più alto (2 volte) nei casi di neoplasia cervicale di alto grado (CIN 2,3) e con un odd ratio di 1,91 nei CIN 1. In particolare il rischio è aumentato in caso di lesioni vulvari (VIN)⁸. La presenza o l’assenza di due dei tre fattori di rischio individuati -VIN, anamnesi di sesso anale, immunosoppressione- risultava parametro predittivo negativo nell’88.2%  e parametro predittivo positivo nel 43.1%⁹.
• il numero di partner nella propria vita sessuale è dimostrato essere importante nella presenza di lesioni preneoplastiche e neoplastiche^{10,11,12,13,14}.
• una storia di condilomatosi genitale¹².
• il sesso anale ^14,15,16 ; in particolare negli uomini che fanno sesso con altri uomini (MSM) è stata riscontrata un’incidenza maggiore di SCC; in questo gruppo gli affetti da HIV risultano avere una infezione HPV 1.5 volte maggiore e sviluppano un cancro dell’ano con un rischio aumentato di 5 volte rispetto agli MSM HIV- ¹⁷.
• l’essere portatori di HIV è un fattore negativo statisticamente indipendente a causa dell’immunodepressione associata. Il cancro dell’ano si sviluppa proporzionalmente al ridursi dei linfociti T CD4 ^18,19,20,21. L’avvio dell’epoca dei trattamenti antiretrovirali ha fatto salire l’incidenza di SSC del canale anale dal 35 per 100,000 (1984-1995) a 92 per 100,000 (1996-2003); differenza non statisticamente significativa (p value>0.05) ma che lo è rispetto alla popolazione generale (p <0.001) per entrambi i gruppi²²,²³.

E’ proprio dagli studi condotti su individui HIV+ che si è fatta maggiore chiarezza sulla storia naturale dell’SCC. In tali soggetti l’AIN è di frequente riscontro e qui troviamo la conferma di tutti quei fattori di rischio che abbiamo già descritto: l’infezione HIV, il basso numero di T CD4+, la persistenza dell’infezione HPV, la presenza di più tipi di HPV, ed un’elevata concentrazione di contaminazione virale⁷.

• l’immunosoppressione indotta farmacologicamente dopo trapianti di organi²⁴. Dopo trapianto renale tale rischio è stato calcolato essere 100 volte maggiore rispetto alla popolazione generale⁶. Tra gli immunosoppressori troviamo i corticosteroidi; il loro uso cronico è dimostrato dare un rischio aumentato di sviluppare un cancro dell’ano (OR 3.2), in particolare nei soggetti non eterosessuali (OR 5.6)²⁵.
• Il fumo di sigarette si correla a tutti i carcinomi epidermoidi squamosi, anche quelli anali, mentre risulterebbe meno definita la correlazione per le forme basaliodi ^26,27,28. Il livello di rischio ha un’alta significatività statistica (p<0.001) (RR=1.9 for 20 pack-years, p <0.001; RR=5.2 for 50 pack-years, p <0.001) ^29,30,31.

Citologia su striscio (e “liquida”)

• gli strisci citologici su prelievi con spazzolatura sono facili nella realizzazione anche da parte di personale non medico; hanno una sensibilità del 50-80%, e sono a basso costo. E’ tuttavia da sottolineare che l’esame citologico sottostima le lesioni all’esame bioptico quello bioptico³².
• I pazienti con anormalità citologiche andrebbero sottoposti ad anoscopia ad alta risoluzione (HRA)¹⁷.

L’introduzione degli HPV test ha modificato sensibilmente la diagnostica in questo settore. Tale esame permette l’individuazione degli HPV ad alto/moderato rischio rispetto a quelli a basso rischio con tecniche basate sulle specificità del DNA; tali metodiche hanno migliorato la politica di screening rispetto ai programmi basati sulla sola citologia, come dimostrato negli screening di popolazione per il cancro della cervice³³.

In una recente review della Cochrain, la ricerca degli HPV ad alto rischio con tecnica Hybrid Capture 2 (HC2) è risultata essere maggiore sia nelle ricerca delle Cellule atipiche di significato indeterminato (ASCUS) che nelle Lesioni intraepiteliali squamose di basso grado rispetto alla citologia; pur a parità di specificità³⁴.

Vi è evidenza scientifica nell’affermare che gli HPV test validati, nell’appropriatezza di un rigoroso protocollo, sono lo strumento di screening più efficace rispetto a quello citologico utilizzato nella prevenzione del cancro della cervice³⁵. Ciò non aumenta gli effetti indesiderati come un inutile approfondimento diagnostico, a causa di possibili “over-diagnosis”, né in termini di “over-treatment” per le lesioni in regressione spontanea³⁵.

Come per la colposcopia, l’anoscopia ad alta risoluzione (HRA), dopo adeguata colorazione, rende evidenti lesioni difficilmente distinguibili ad occhio nudo. Essa andrebbe eseguita sempre o almeno nei casi con risposta di citologia patologica¹⁷. Essa permette, peraltro, delle biopsie mirate sulle quali vi è maggiore correttezza diagnostica³².

In uno studio 2075 pazienti HIV+ erano stati sottoposti a citologia anale: quadri patologici sono stati riscontrati nel 62% dei MSM, 42% delle donne, e nel 29% dei maschi eterosessuali (P <0.001). In 728 è stata effettuata l’HRA: 71% erano MSM, 23% donne, e 6% maschi eterosessuali. HSIL/cancer è stato trovato nel 32% degli MSM, nel 26% delle donne, e nel 23% dei maschi eterossesuali (P = 0.3). All’analisi multivariata l’HSIL/cancro correlava con il fattore rapporti anali (RAI) [odds ratio (OR) 2.2; 95% confidence interval (CI) 1.3-3.7] mentre CD4 T-cell superiore a 500/μl riduceva il rischio di HSIL/cancro (OR 0.5; 95% CI 0.3-0.9)³⁶.

In uno studio retrospettivo su individui con comportamento a rischio ed in cui il 50% dei soggetti era HIV+, un’alta frequenza di displasia anale e presenza di HPV è stata rilevata nell’82% dell’esame citologico e nel 79% nella tipizzazione genotipica. Con alta significatività statistica (p<0.005) è stata riscontrata l’associazione tra HPV ad alto rischio e la displasia severa; da sottolineare tuttavia che con l’HPV test è stato riscontrato il 22% di displasia severa sotto-diagnosticata all’es citologico iniziale. Gli Autori concludono che la sola citologia di screening può non individuare un alto numero di soggetti affetti rendendo necessario l’HPV test³⁷.

Trial clinici randomizzati condotti in Amsterdam suggeriscono che l’elettrocauterizzazione da risultati migliori rispetto all’imiquimod o al 5-Fluorouracile per uso topico nel trattamento delle lesioni anali potenzialmente precancerose in pazienti HIV+ MSM.  La loro asportazione e l’elettrocauterizzazione devono perciò essere considerati la prima linea di trattamento per l’AIN⁴².

I sintomi non sono specifici e spesso tardivi: infatti il Dolore e il sanguinamento vengono minimizzati dai pazienti che li ritengono legati a lesioni ano-rettali comuni, come emorroidi o ragadi; possono essere presenti prurito anale, perdite anali muco-sierose, tumefazione anale a volte ulcerata; incontinenza fecale nella fase di distruzione sfinteriale.

Anche alla visita il cancro anale può simulare lesioni benigne (emorroidi, ragadi, fistole perianali, vulvari o vaginali),

Non è raro rilevare noduli inguinali da fare sospettare metastasi nei linfonodi regionali.

In genere, i cancri del canale anale sono più aggressivi di quelli del margine anale, che raramente danno metastasi; quando il tumore è molto voluminoso è difficile stabilire se abbia origine dal margine o dal canale anale. Sebbene le donne sono più a rischio, la prognosi è migliore nelle donne che negli uomini, dipendendo anche dalle dimensioni e dal grado di differenziazione della lesione.

Il colonproctologo sospetterà la malattia con la visita: l’ispezione della regione perianale, l’esplorazione digitale dell’ano e del retto, l’anoscopia, la rettosigmoidoscopia con biopsia della lesione; effettuerà la palpazione dell’addome e delle stazioni linfoghiandolari, soprattutto di quelle inguinali.

Con l’ecografia endoanale, si stabilisce il grado di invasione del tumore e i suoi rapporti con gli sfinteri. La stadiazione ecografica del tumore (uT) costituisce un fattore predittivo della risposta al trattamento, dell’incidenza di recidive locali e della sopravvivenza dei pazienti.

Dopo la conferma istologica si completa la stadiazione con la TC (per il coinvolgimento linfonodale e le metastasi a distanza) e, nei casi a rischio aumentato per tumori del grosso intestino e in presenza di malattia di Paget perianale, con la colonscopia.

L’esame PET-Tc in recenti lavori sembra aggiungere qualità alla stadiazione ed alla valutazione della risposta al trattamento.

La visita ginecologica nelle donne è utile per l’esclusione di un cancro dei genitali interni ed esterni. Per lo stesso motivo si consiglia una visita ORL.

Il trattamento è funzione al tipo istologico e allo stadio di malattia. Se per il carcinoma squamoso limitato alla sottomucosa può, essere sufficiente un’escissione locale, per i casi più avanzati il trattamento è Radio e Chemioterapico. La guarigione clinica si ottiene in alta percentuale dei casi ^45-48.

Solo in caso di mancata o incompleta risposta o di recidiva entra in campo la chirurgia: intervento di amputazione dell’ano e del retto per via addomino-perineale, con creazione di una colostomia definitiva.

Da studi recenti la biologia molecolare sembra in grado di individuare sottogruppi che avranno maggiore possibilità di risposta (presenza di HPV e linfociti T) rispetto a quelli che richiedono un trattamento più aggressivo (assenza di HPV e linfociti T).

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